連載|激光粒度儀在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）中的應(yīng)用實踐（三）合規(guī)性的計算機化系統(tǒng)要求和審核
沈興志
珠海歐美克儀器有限公司產(chǎn)品經(jīng)理，中國顆粒學(xué)會青年理事，全國顆粒表征與分檢及篩網(wǎng)標(biāo)委會顆粒分技術(shù)委員會委員，具有超過20年的光學(xué)分析儀器的技術(shù)工作經(jīng)驗。主要從事粒度分析儀、Zeta電位分析儀、光譜儀等光學(xué)儀器在多種不同領(lǐng)域的應(yīng)用解決方案研究和開發(fā)、技術(shù)支持、應(yīng)用培訓(xùn)和推廣等方面工作，并參與相關(guān)儀器的開發(fā)和完善。協(xié)助分析儀器需求者開發(fā)和優(yōu)化合適的測試方法，使測試結(jié)果更可靠。提供分析儀器在產(chǎn)業(yè)鏈中的質(zhì)控方法的管理和質(zhì)量信息的傳遞的技術(shù)咨詢和服務(wù)，使分析儀器能發(fā)揮其最佳的性能和社會效益。
計算機系統(tǒng)驗證問題已經(jīng)成為目前我國制藥行業(yè)的自動化與信息化發(fā)展的最大阻力，探索如何真正理解GMP的理論和概念，根據(jù)不同的計算機系統(tǒng)的特點和要求，分門別類建立對各類計算機系統(tǒng)進行真正科學(xué)、合理的驗證模式或標(biāo)準(zhǔn)，已是我國醫(yī)藥工業(yè)自動化、信息化工作和藥品質(zhì)量管理工作的一個關(guān)鍵性課題。2015年5月26日，CFDA正式發(fā)布了2010版GMP法規(guī)的新附錄之一《計算機化系統(tǒng)》?，F(xiàn)在，它已作為正式的法規(guī)于2015年12月1日起執(zhí)行。
國內(nèi)外GMP法規(guī)有許多差異，而對計算機化系統(tǒng)的要求差異尤為明顯。CFDA所執(zhí)行的2010版GMP法規(guī)內(nèi)容與國際上其他法規(guī)機構(gòu)的cGMP法規(guī)是對等的，如FDA 21 CFR Part 211。但美國的制藥企業(yè)除了執(zhí)行21 CFR Part 211以外，同時還要遵守21CFR Part 11法規(guī)；歐盟國家的制藥企業(yè)除了執(zhí)行歐盟GMP以外，還要遵循Annex 11法規(guī)。FDA的21 CFR Part 11與歐盟的Annex 11的內(nèi)容是類似的，都是針對于制藥企業(yè)使用計算機化系統(tǒng)的法規(guī)要求。
新頒布的《計算機化系統(tǒng)》法規(guī)附錄是國內(nèi)法規(guī)與國際接軌的重要一步，將填補國內(nèi)對于計算機化系統(tǒng)要求的法規(guī)空白，是實現(xiàn)與國際法規(guī)監(jiān)管機構(gòu)之間相互認可的前提條件之一。
近幾年國家藥監(jiān)局不斷開展飛檢，涵蓋QC實驗室，開出的缺陷項必有一項涉及到數(shù)據(jù)完整性方面，內(nèi)容不外乎數(shù)據(jù)造假、惡意篡改或刪除數(shù)據(jù)、預(yù)進樣、數(shù)據(jù)未有效備份或無效電子簽名等等，制藥企業(yè)已經(jīng)將計算機化系統(tǒng)確認與驗證作為一個日常工作。在制藥企業(yè)信息化過程中，應(yīng)該把計算機系統(tǒng)驗證作為一個重要工作，納入項目交付的規(guī)劃和執(zhí)行中。
《計算機化系統(tǒng)》法規(guī)附錄
主要包含的核心內(nèi)容概述
OMEC
1
計算機化系統(tǒng)驗證的要求
以往，法規(guī)對于儀器的確認是一直有要求的，但對計算機軟件驗證的要求不明確。因而，大部分的制藥企業(yè)不對計算機系統(tǒng)進行驗證，或僅進行最簡單的確認。這則法規(guī)發(fā)布以后，明確對所有的國內(nèi)制藥企業(yè)提出進行計算機化系統(tǒng)驗證的要求，為計算機化系統(tǒng)驗證提供了法規(guī)依據(jù)。
2
數(shù)據(jù)合規(guī)性要求
法規(guī)明確了對數(shù)據(jù)輸入的準(zhǔn)確性和數(shù)據(jù)處理過程的正確性要求，以保證數(shù)據(jù)的合規(guī)性。概括來說，對計算機系統(tǒng)合規(guī)性的功能要求可以總結(jié)為：訪問控制、權(quán)限分配、數(shù)據(jù)完整性、審計追蹤和電子簽名。
▲ OMEC集成激光粒度分析儀控制軟件的合規(guī)功能管理界面
訪問控制：只有經(jīng)許可的人員才能進入和使用系統(tǒng)。
權(quán)限設(shè)置：應(yīng)當(dāng)對進入和使用系統(tǒng)的用戶制訂授權(quán)、取消和授權(quán)變更的操作規(guī)程。
▲ OMEC集成激光粒度分析儀控制軟件的用戶權(quán)限分級設(shè)置
數(shù)據(jù)完整性：是指數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性，用于描述存儲的所有數(shù)據(jù)值均處于客觀真實的狀態(tài)。
審計追蹤：是一系列有關(guān)計算機操作系統(tǒng)、應(yīng)用程序及用戶操作等事件的記錄，用以幫助從原始數(shù)據(jù)追蹤到有關(guān)的記錄、報告或事件，或從記錄、報告、事件追溯到原始數(shù)據(jù)。
▲ OMEC集成激光粒度分析儀控制軟件的事件追蹤記錄
電子簽名：是指電子數(shù)據(jù)中以電子形式所含、所附用于識別簽名人身份并表明簽名人認可其中內(nèi)容的數(shù)據(jù)。
其中，電子簽名是“可以有"，而不是“必須"，這取決于企業(yè)對于主數(shù)據(jù)的定義是電子數(shù)據(jù)還是紙質(zhì)數(shù)據(jù)。這與21 CFR Part 11和Annex 11是一致的。對于審計追蹤記錄的要求，是“根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果，考慮在計算機化系統(tǒng)中建立數(shù)據(jù)審計跟蹤系統(tǒng)"，亦取決于制藥企業(yè)本身的實際情況。
3
電子數(shù)據(jù)安全性要求
電子數(shù)據(jù)安全性一般分為邏輯安全性和物理安全性。邏輯安全性即是通過軟件自身的權(quán)限控制對數(shù)據(jù)的訪問、錄入、修改和刪除等操作，確保不被人為誤操作或有意的篡改行為而影響數(shù)據(jù)安全。而物理安全性，即是對數(shù)據(jù)存儲的介質(zhì)（如硬盤、光盤、服務(wù)器等）進行保護，確保系統(tǒng)本身不會因為物理介質(zhì)的損壞或故障造成數(shù)據(jù)丟失。
數(shù)據(jù)完整性必須通過同時使用具有法規(guī)遵循能力的方案和用戶自己規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范（SOP）來實現(xiàn)。對于系統(tǒng)的監(jiān)控只有在供應(yīng)商提供技術(shù)控制的基礎(chǔ)上，加上使用者的控制才能落實到位。也就是說，在軟件滿足GMP 構(gòu)架要求基礎(chǔ)上，最終使用的用戶必須建立起相應(yīng)的機制和制度來保障數(shù)據(jù)的真實性、完整性、可追溯性（審計追蹤）。
例如，規(guī)定員工之間不得分享軟件登錄帳戶和密碼，對于帳戶的建立和刪除、權(quán)限變更均建立相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并給予記錄。對于離職員工的帳戶及時刪除或凍結(jié)，防止帳戶再次被啟用。規(guī)定當(dāng)操作人員離開計算機之前必須關(guān)閉自己的賬戶等。
▲ OMEC集成激光粒度分析儀測試軟件的SOP測量
OMEC粒度集成測試軟件一方面可以進行權(quán)限設(shè)置，所有報告保存于指定受控目錄中。各級別的用戶都無權(quán)限在軟件中刪除任何文件，結(jié)合用戶的Windows文件目錄權(quán)限管理，以確保數(shù)據(jù)的完整性。OMEC粒度集成測試軟件另一方面具有用于文件管理系統(tǒng)或數(shù)據(jù)存儲服務(wù)器快速接口，可以讓使用者快速根據(jù)實際情況和企業(yè)習(xí)慣快速進行數(shù)據(jù)完整性的部署。
即便如此，用戶需要通過軟件定期對儀器計算機內(nèi)容進行備份（例如每個月），并確保所備份數(shù)據(jù)足以完全恢復(fù)至故障前的所有記錄。為保證數(shù)據(jù)的安全性，數(shù)據(jù)以加密形式存在，無法通過外部軟件編輯，無法篡改數(shù)據(jù)和偽造數(shù)據(jù)。
4
數(shù)據(jù)備份要求
關(guān)于電子數(shù)據(jù)的備份要求不算是新的法規(guī)要求，GMP法規(guī)也一直要求數(shù)據(jù)備份以保證原始數(shù)據(jù)的安全性。《計算機化系統(tǒng)》單獨列出這條要求，將提高制藥企業(yè)對數(shù)據(jù)備份的重視，進而采納更先進的解決方案。
基于以上內(nèi)容的總結(jié)和分析，《計算機化系統(tǒng)》法規(guī)附錄內(nèi)與激光粒度儀測試有關(guān)的主要是數(shù)據(jù)合規(guī)性的要求，具體而言，包括訪問控制，權(quán)限設(shè)置，數(shù)據(jù)完整性和審計追蹤。
軟件數(shù)據(jù)合規(guī)性功能驗證、系統(tǒng)評估及審核員檢查
OMEC
對于粒度儀作為質(zhì)控關(guān)鍵設(shè)備的情形，其軟件數(shù)據(jù)合規(guī)性體系需要進行驗證，可以通過確認和測試記錄的表格文檔進行管控。在日常操作中，應(yīng)該可以輕松訪問此文檔，在檢查期間，快速訪問此類文件是關(guān)鍵。
很多時候，GMP審核員會出于計算機系統(tǒng)驗證（CSV） 計劃以外的原因來檢查您的設(shè)施。但是，由于我們的許多業(yè)務(wù)流程都由電子系統(tǒng)管理，因此在檢查過程中不可避免地會出現(xiàn)軟件驗證的問題。由于GMP審核員的增加，審核員能夠檢查更多設(shè)施并深入挖掘計算機系統(tǒng)驗證等領(lǐng)域。您的組織準(zhǔn)備好檢查您的軟件驗證程序了嗎？如何準(zhǔn)備檢查您的計算機系統(tǒng)驗證 (CSV) 程序？
您應(yīng)該確保的是管理標(biāo)準(zhǔn)操作程序 (SOP)，出于合規(guī)和運營目的以及檢查目的，您應(yīng)該制定以下 SOP。
1
計算機系統(tǒng)驗證 SOP
該 SOP 應(yīng)概述和詳細說明驗證生命周期。它應(yīng)包括質(zhì)量目的的要求，例如預(yù)期用途、驗證總體規(guī)劃、用戶和功能要求規(guī)范、系統(tǒng)設(shè)計規(guī)范、可追溯性矩陣、安裝資格、操作資格、性能資格、驗證總結(jié)報告和系統(tǒng)發(fā)布備忘錄。調(diào)查人員希望看到您詳細說明了驗證生命周期中所有可交付成果的要求。此外，他們將尋求確?？山桓冻晒哂姓_的依賴關(guān)系并按正確的順序排列。
2
軟件開發(fā)生命周期 (SDLC) SOP
此 SOP 應(yīng)概述為自定義應(yīng)用程序執(zhí)行 SDLC 所需的步驟，并應(yīng)與計算機系統(tǒng)驗證 SOP 握手。
3
變更控制 SOP
變更控制 SOP 應(yīng)描述在生產(chǎn)環(huán)境中控制軟件和硬件的過程。此外，SOP 應(yīng)要求變更控制委員會負責(zé)審查和批準(zhǔn)所有變更。
當(dāng)制造商增加新功能并更正已知缺陷，儀器的軟硬件變更成為無可避免的事情。當(dāng)儀器硬件或軟件發(fā)生變更時，使用者采納他們認為有用或必須的變更時，應(yīng)該評價變更的效果，以確定是否需要以及需要什么樣的再確認，可以采用變更控制程序做這些工作，并進行記錄和審核。
在歐美克激光粒度儀的軟件升級中，會隨新版本軟件附帶SUN用戶文檔，文檔中會記錄軟件發(fā)生的變更，并對軟件升級是否會改變既往或未來的測試結(jié)果進行說明，粒度儀使用組織可以通過建立一種SOP機制來處理這種情況下，作為修復(fù)既往錯誤或問題的軟件變化是否需要被驗證。值得注意的是，越來越多的 GMP不符合項是針對未能對其各自系統(tǒng)進行變更控制和執(zhí)行計算機系統(tǒng)驗證的公司。
作為檢查的另一個重要方面的SOP 是良好文檔規(guī)范 SOP。有一個結(jié)構(gòu)來記錄您的驗證活動證據(jù)是非常重要的。部署良好的文檔實踐有助于確保您的計算機系統(tǒng)驗證和變更控制文檔的完整性。調(diào)查人員在審查文檔時會迅速指出文檔錯誤，因此，謹慎的做法是制定完善的良好文檔實踐 SOP。請記住，在計算機系統(tǒng)驗證方面有大量的文檔。
4
安全 SOP
該 SOP 應(yīng)解決對建筑物和數(shù)據(jù)中心、網(wǎng)絡(luò)和密碼的物理訪問。GMP審核員正在檢查建筑物的安全性；數(shù)據(jù)中心，和網(wǎng)絡(luò)更頻繁。他們還在尋求在安全 SOP 中包含密碼策略或獨立密碼策略。此外，他們正在深入挖掘數(shù)據(jù)中心。例如，他們詢問有關(guān)服務(wù)器的問題，以及它們是否在受監(jiān)管和不受監(jiān)管的系統(tǒng)之間共享。調(diào)查人員希望看到受監(jiān)管系統(tǒng)的專用服務(wù)器；因此，無論是否使用虛擬環(huán)境，在為多個系統(tǒng)使用同一服務(wù)器時都要小心謹慎。
歐美克激光粒度儀的分析軟件具有多種數(shù)據(jù)保存、數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)或服務(wù)器對接的功能，用戶可以根據(jù)實際情況選擇配置，并具有軟件內(nèi)的文件權(quán)限的授權(quán)管理。此外，歐美克粒度儀分析軟件具有用戶分群及數(shù)據(jù)分群授權(quán)相關(guān)功能，對于在一套檢測分析儀器下同時運行多個項目企業(yè)的合規(guī)化管理可以提供相應(yīng)的輔助。
5
供應(yīng)商審核 SOP
GMP審核員對軟件供應(yīng)商及其各自質(zhì)量體系的完整性提出了越來越多的問題。此外，調(diào)查人員要求查看審計的客觀證據(jù)，因此記錄所有審計以及任何后續(xù)糾正措施非常重要。正在審查軟件供應(yīng)商的培訓(xùn)記錄，因為GMP審核員知道具有適當(dāng)經(jīng)驗和教育程度的人參與了軟件應(yīng)用程序的開發(fā)和實施。
供應(yīng)商審核 SOP 應(yīng)包括一份清單作為 SOP 本身的附錄。清單應(yīng)該是用于評估軟件供應(yīng)商的項目列表。這些項目包括但不限于以下內(nèi)容：21 CFR 第 11 部分要求、安全、托管、軟件開發(fā)生命周期 (SDLC)、培訓(xùn)、組織結(jié)構(gòu)圖和人員職責(zé)。
在您的供應(yīng)商審核 SOP 中包含以下內(nèi)容很重要：審核頻率、審核團隊職責(zé)、糾正措施詳細信息和時間表，當(dāng)然還有審核清單，它應(yīng)該是 SOP 的附錄。還有其他 SOP 被認為是任何計算機系統(tǒng)驗證程序的重要組成部分。這些 SOP 包括：災(zāi)難恢復(fù)、備份和恢復(fù)、偏差和文檔管理。
檢查前要查看的另一個重要文件是您的可追溯性矩陣。調(diào)查人員現(xiàn)在正在審查可追溯性矩陣，以確保根據(jù)系統(tǒng)要求對系統(tǒng)進行有效確認?？梢栽谀尿炞C工作結(jié)束期間以及在批準(zhǔn)可追溯性矩陣之前仔細檢查您的跟蹤矩陣。
在粒度儀的數(shù)據(jù)完整性和追溯管理中，所有出具的數(shù)據(jù)報告都應(yīng)該可以快速追溯其由測試系統(tǒng)產(chǎn)生的原始數(shù)據(jù)，以及這些數(shù)據(jù)是否經(jīng)過編輯及編輯人和編輯的理由等等。在歐美克激光粒度儀軟件權(quán)限管理的日志文件中，提供了相應(yīng)的追溯記錄。這些日志文件對于儀器上的用戶登錄、測量方法、方法的編輯、數(shù)據(jù)的產(chǎn)生，結(jié)果的編輯，及各種編輯修改的原因都進行了記錄，并提供快速的導(dǎo)出和檢索功能。
即便如此，粒度儀使用組織依然需要有具體的可追溯性矩陣文檔進行管理，針對一些偶發(fā)事件提供及時有效的修補，例如針對測試過程中異常崩潰導(dǎo)致數(shù)據(jù)丟失的管理等。歐美克粒度儀軟件最新版本具有使用中的測試文檔雙重加密拷貝，異常丟失復(fù)原的功能，雖然這一般不會發(fā)生，但在偶然的意外場合提供了使用組織更易達成的完善的合規(guī)要求。
檢查前要查看的最后一個文件是您的系統(tǒng)發(fā)布備忘錄。系統(tǒng)發(fā)布備忘錄表示系統(tǒng)已發(fā)布到生產(chǎn)中。這里要檢查的一些重要點是日期。確保您的系統(tǒng)發(fā)布備忘錄的簽名日期在您的驗證摘要報告的簽名日期之后是有利的。像這樣的小項目經(jīng)常被公司忽視，因為通常會急于將系統(tǒng)發(fā)布到生產(chǎn)環(huán)境中，有時會發(fā)生在文檔完成之前。對于此類錯誤沒有任何解釋，因為它表明您沒有遵循您的 SOP，如果調(diào)查員發(fā)現(xiàn)此類錯誤，這將是GMP缺陷觀察的性質(zhì)。
總之，您的軟件驗證計劃有很多需要考慮的地方 在檢查之前。請記住準(zhǔn)備好系統(tǒng)庫存清單、適當(dāng)?shù)?SOP，并在GMP審核員檢查之前檢查您的關(guān)鍵系統(tǒng)及其文件。因此，無論您是否預(yù)見到檢查，評估您的計算機驗證程序都是謹慎的做法。實施高效的計算機系統(tǒng)驗證程序有助于確保您的電子記錄的完整性，更有效地分配資源，因此可以為您的公司帶來長期的成本節(jié)約和預(yù)防潛在的風(fēng)險。
連載說明
OMEC
《激光粒度儀在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）中的應(yīng)用實踐》系列連載文章已在“歐美克儀器"微信公眾號完成更新！
點擊查看
《實踐之一：儀器的確認》
《實踐之二：合規(guī)性的測試方法目標(biāo)設(shè)計、開發(fā)、驗證、審核》
參考文獻：
1.《計算機化系統(tǒng)》，2010版GMP法規(guī)新附錄之一
2. 《軟件驗證和GMP檢查》，個人圖書館，/content/22/0830/20/723238_1045922552.shtml
方式1：
撥打售前熱線：、
（掃描下方二維碼，關(guān)注“珠海歐美克儀器"微信公眾號，在輸入框輸入“銷售"，直接撥打熱線）
方式2：
掃描下方二維碼，關(guān)注“珠海歐美克儀器"微信公眾號，在輸入框輸入您的聯(lián)系方式和地區(qū)，將有地區(qū)銷售與您直接聯(lián)系。
點擊【閱讀原文】
了解更多顆粒測量產(chǎn)品資訊
