連載 | 穩(wěn)健的粉體、劑型激光粒度儀顆粒粒徑質(zhì)控評價（二）
粒徑質(zhì)控方法的確立
OMEC
樣品質(zhì)控適用粒度相關(guān)參數(shù)的選擇
如上文中所提，一般大多數(shù)行業(yè)皆采用D50、D10、D90分別代表樣品的總體代表性粒徑，小顆粒代表性粒徑和大顆粒代表性粒徑，在工業(yè)品的來料，過程產(chǎn)品和終產(chǎn)品的質(zhì)控中發(fā)揮著積極的作用。隨著工業(yè)原材料和工業(yè)制品質(zhì)量水平的不斷提高，不少行業(yè)對顆粒產(chǎn)品的質(zhì)量提出了更高的要求，如下圖所示，紅色曲線和黑色曲線代表的兩個電池材料粉體樣品之間僅在大顆粒處存在細(xì)微差異，由于這些差異遠(yuǎn)小于總含量的10%，如果我們?nèi)赃x用D90作為質(zhì)控參數(shù)，兩個樣品的結(jié)果差異極小，顯然對于準(zhǔn)確反應(yīng)樣品極少量大顆粒的質(zhì)量風(fēng)險是很不利的。
此時，選用D99作為質(zhì)控參數(shù)，則可以體現(xiàn)出明顯的隨樣品差異的數(shù)據(jù)差異，當(dāng)然相對于D90來說，D99的測量誤差相對也會更大，對測試儀器性能和樣品取樣分散等處理方法的重現(xiàn)性水平也提出了更嚴(yán)格的要求。在一些極端的情況下，配合高性能的粒度分析儀器，可能還會選用D99.99來表征取樣中的最大顆粒。
通常情況下可以通過在標(biāo)準(zhǔn)樣品中添加少量不同粒徑級配的粉體以改善粉體的填充性能和流動性。一個典型的混合物料的粒徑分布的例子如下圖所示，如果要對混合物料的混料過程進行質(zhì)控，需要準(zhǔn)確地進行各組分配比的測量。此時，如選用D10不能準(zhǔn)確反應(yīng)質(zhì)控目的，可以選用10μm累計含量或1~10μm區(qū)間含量作為質(zhì)控指標(biāo)，通過這些指標(biāo)的變化了解混料的均勻性和比例變化。
除了以上的例子外，有時候在質(zhì)控中還會用到峰值粒徑表征顆粒含量豐富的粒徑段，用跨度、分布寬度等表征顆粒群體的粒徑離散程度，采用峰度、偏度、一致性等參數(shù)表征大小顆粒的分布偏移特征等等。如果關(guān)注的是顆粒的化學(xué)反應(yīng)催化特性、包覆特性等，通常會把體積加權(quán)的粒徑分布轉(zhuǎn)換成表面積加權(quán)的粒徑分布，通過相關(guān)的表征參數(shù)能較好地建立應(yīng)用性能相關(guān)的線性表述。在半導(dǎo)體摻雜等應(yīng)用中，甚至需要將結(jié)果轉(zhuǎn)換成數(shù)量分布來進行質(zhì)控。
綜上所述，粒徑相關(guān)的質(zhì)控指標(biāo)宜選用與產(chǎn)品質(zhì)量要求關(guān)注點及質(zhì)量相關(guān)性高的參數(shù)作為質(zhì)控指標(biāo)。除了常規(guī)的D50、D10、D90之外，一些特殊情況宜增加能積極地反應(yīng)質(zhì)量變化的指標(biāo)進行質(zhì)控，使得儀器所測得的質(zhì)量參數(shù)具有有效、可控（滿足重現(xiàn)性/耐用性要求）和先進性的要求。
▲ 歐美克Topsizer 激光粒度分析儀
（點擊圖片查看儀器詳情）
質(zhì)控數(shù)據(jù)的真實性水平評價
粉體/懸浮液/乳液顆粒粒徑分布的質(zhì)控體系的確立建立在以上對質(zhì)量相關(guān)參數(shù)的測量結(jié)果及測量結(jié)果的偏差，即真實性，的充分了解基礎(chǔ)上。在實際工作中，是通過對顆粒表征結(jié)果重復(fù)性、重現(xiàn)性和分辨能力等概念和參數(shù)來進行評估的。相關(guān)的概念定義如下：
重復(fù)性：同一操作者、同一臺儀器、同一份分散樣本的多次測量，不包含取樣和分散差異。
重現(xiàn)性：同一樣本不同等份，相同方法下類似儀器、不同操作者的多次測量一致性程度。
分辨能力：不同粒徑之間的區(qū)分能力以及對給定粒度等級中顆粒含量的微小變化的靈敏度。
在傳統(tǒng)的粒度儀選購中，技術(shù)人員關(guān)注的除了測試范圍外，就是重復(fù)性。實際上，以重復(fù)性偏差的指標(biāo)衡量質(zhì)控結(jié)果的真實性水平是不恰當(dāng)?shù)?。從上面的定義可以看到，重復(fù)性體現(xiàn)的是一次取樣進樣分散完成后，在十幾秒到一分鐘左右的時間內(nèi)測試結(jié)果的穩(wěn)定性。此參數(shù)僅能評估儀器和顆粒在相應(yīng)的極短的幾次測量時間內(nèi)的穩(wěn)定性，且完全不考慮可能對測試造成較大影響的取樣、預(yù)分散、參數(shù)、儀器狀態(tài)、算法等帶來的測試結(jié)果偏差。舉例來說，如果儀器光學(xué)對中不良或背景噪聲過高時，在測試結(jié)果可能本身就是錯誤的情況下，其重復(fù)性往往也是良好的。
我們建議顆粒企業(yè)在了解樣品測量重現(xiàn)性水平的基礎(chǔ)上制定相應(yīng)的質(zhì)控指標(biāo)。由于研發(fā)和生產(chǎn)中的樣品質(zhì)控是對多份樣品的質(zhì)量評價（不可能僅對一次取樣重復(fù)地測量），了解測量的重現(xiàn)性對質(zhì)控有直接的指導(dǎo)意義。從定義看，重現(xiàn)性偏差代表了同樣的樣品，在多次不同的取樣或儀器下以相同方法測試其結(jié)果的一致性偏差，他是對樣品多測試的取樣、分散、儀器長時間穩(wěn)定性、反演算法、參數(shù)等可能的不穩(wěn)定或不確定因素產(chǎn)生的偏差的總和，對質(zhì)控數(shù)據(jù)所含有的風(fēng)險水平具有更好的指導(dǎo)性。通過不斷改善相關(guān)的多個不確定因素對測試結(jié)果的影響，可以不斷提高測量重現(xiàn)性水平。
與此同時，好的粒度質(zhì)控不僅要求對同一樣品多次測試結(jié)果重現(xiàn)性好，對代表細(xì)微差別的樣品能否被準(zhǔn)確靈敏地測量出來的分辨能力也有一定的要求。質(zhì)控中能準(zhǔn)確識別測試范圍各樣品整體粒徑分布，準(zhǔn)確識別樣品各組份顆粒大小和含量，靈敏識別樣品或組份的細(xì)微差別都是良好的分辨能力具體展現(xiàn)。假設(shè)某樣品中可能有少量大顆粒影響產(chǎn)品性能，在取樣不科學(xué)或儀器靈敏度不高的情況下，測試結(jié)果均不能體現(xiàn)大顆粒，雖然看上去結(jié)果重現(xiàn)性良好，但并不能解決質(zhì)量風(fēng)險的問題?？梢姾玫闹噩F(xiàn)性是好的分辨能力的基礎(chǔ)，此外亦受到測試方法、儀器和算法對質(zhì)控有效性的影響。
▲ 歐美克LS-609 激光粒度分析儀
（點擊圖片查看儀器詳情）
只有結(jié)合重現(xiàn)性和分辨能力的考察，才能兼顧同一規(guī)格樣品的測量一致性和差異樣品的靈敏識別的需求，科技人員才能夠準(zhǔn)確把握測試結(jié)果的真實性水平。從而依據(jù)測量的真實性水平來確立質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，并對潛藏的風(fēng)險進一步把控，例如采用補充方法進行更完善的質(zhì)控。如上述大顆粒的表征風(fēng)險存在時，可以將樣品進一步篩分觀察，或優(yōu)化取樣方法，或更換分辨能力更高的粒度儀進行質(zhì)控。
▲ 粒度測試結(jié)果的重復(fù)性和重現(xiàn)性
粒徑質(zhì)控方法的優(yōu)化
OMEC
通過合理的設(shè)計試驗，利用分析結(jié)果的重現(xiàn)性和分辨能力變化來找出質(zhì)控中的薄弱環(huán)節(jié)，從而不斷優(yōu)化粒度測量的條件和方法，以達(dá)到提高質(zhì)控水平的目的。在上個章節(jié)的分析中，我們知道測試結(jié)果真實性水平與諸多因素有關(guān)，這些因素在結(jié)果上的影響互相疊加，導(dǎo)致從業(yè)人員往往在優(yōu)化質(zhì)控體系時難以找到頭緒。舉例來說，對于一些同時含有較大顆粒和較小顆粒的分布寬的且微溶于水的易碎樣品，測試結(jié)果不穩(wěn)定，如何提高其粒度測試的真實性呢？方法是設(shè)計一系列試驗在樣品、儀器、方法和參數(shù)上進行逐一的分析，彌補或規(guī)避薄弱環(huán)節(jié)，形成合適的質(zhì)控解決方案。
1
根據(jù)樣品特性和質(zhì)控目標(biāo)優(yōu)化粒度質(zhì)控方案
根據(jù)樣品特性選擇合適的測試方法，可以遵循以下流程逐個確認(rèn)。通過了解各方法的測量結(jié)果的真實性水平，選取適合的方案。
根據(jù)實驗室條件和樣品特性選擇合適的測試介質(zhì)
理想的測試介質(zhì)宜選用與顆粒親潤性好且不易導(dǎo)致被測顆粒溶解、膨脹、凝聚等變化的常用媒介，例如水，乙醇，礦物油，油酸甲酯，空氣等。農(nóng)藥懸浮劑的粒度測試常用與懸浮劑中介質(zhì)相同的介質(zhì)作為粒度測試的介質(zhì)，可濕性粉劑和多種原藥可能更適宜用空氣進行分散。在無法判斷顆粒屬性的時候，可以采用不同介質(zhì)進行預(yù)測試，通過觀察單次取樣的重復(fù)性、多次取樣的重現(xiàn)性來判斷選用介質(zhì)是否合適。
一般來說，在介質(zhì)中具有一定溶解性的顆粒在循環(huán)檢測中常表現(xiàn)出遮光率下降，小顆粒優(yōu)先于大顆粒溶解的現(xiàn)象，伴隨著測試結(jié)果的波動。由于原藥成份以有機物為多，部分顆?？赡軣o法找到完全不溶的介質(zhì)，在沒有干法測試系統(tǒng)的條件下，也可以對比不同介質(zhì)的結(jié)果，選取溶解速度較慢且分散穩(wěn)定的介質(zhì)快速測試，亦可以通過在飽和介質(zhì)中加樣分散測試，以提高結(jié)果的真實性水平。
▲ 歐美克NS-90Z Plus 納米粒度分析儀
（點擊圖片查看儀器詳情）
根據(jù)顆粒在介質(zhì)中的分散特性選擇相應(yīng)的表面活性劑和分散解聚劑
部分顆粒由于表面疏水特性，在水中加樣時易發(fā)生漂浮或抱團的現(xiàn)象。對于此部分樣品可以選取少量較低濃度的表面活性劑與之潤濕后加樣，觀察加樣后循環(huán)體系穩(wěn)定性選擇是否加入分散解聚劑或其他解聚手段以達(dá)到穩(wěn)健測量的目的。部分易潮解結(jié)團的干法測試樣品可以選擇加配旋轉(zhuǎn)鋼珠輔助分散。
對于不穩(wěn)定或易碎樣品
宜用盡可能溫和的分散條件，在分散穩(wěn)定的狀態(tài)下進行測試。
對于與光源有強吸收、反射或雙折射特性的樣品
典型的例如一些紅色種衣劑或鈦白粉等填加劑，可以選擇具有不同波長/顏色光源的粒度儀進行匹配測試提高測試結(jié)果的真實性。
2
了解儀器對目標(biāo)樣品的測試性能
通過模擬質(zhì)控目標(biāo)，對儀器的測試性能的進行考察，可以快速分析儀器質(zhì)控能力。由于具體樣品可能存在不穩(wěn)定的因素，所以一般采用與待分析樣品粒徑分布接近的穩(wěn)定的已知樣品來考察儀器的質(zhì)控性能?？筛鶕?jù)質(zhì)控要求設(shè)計相關(guān)測試驗證儀器是否具備諸如準(zhǔn)確識別測試范圍各樣品整體粒徑分布，準(zhǔn)確識別樣品各組份顆粒大小和含量，靈敏識別樣品或組份的細(xì)微差別等的能力。一般來說儀器的重現(xiàn)性只需看多次取樣測試結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差即可驗證，在此我們主要介紹儀器靈敏度的評價方法。
舉例來說，為了增加顆粒的流動性或填充性，常常人為添加不同級配的顆粒組成多組份配方，顆粒是否按規(guī)定的比例混合、是否混合均勻與終產(chǎn)品的質(zhì)量相關(guān)。有此質(zhì)控需求時，我們可以配置一系列的類似粒徑的多組份混合樣品，以某一少量組份測試結(jié)果與預(yù)期數(shù)值進行線性分析，了解儀器質(zhì)控能力。
▲ 左：加入不同比例大顆粒的粒徑分布， 右：分析結(jié)果線性圖
如上圖所示，我們在D50在20μm左右的碳化硅樣品中添加質(zhì)量百分比分別為2%，9%和16%的D50在300μm的碳化硅樣品，經(jīng)過歐美克Topsizer激光粒度儀測試后，以混合的大顆粒百分比為橫軸，以測量的大顆粒含量為縱軸，得到的線性方程R2值為0.9997，顯示了Topsizer激光粒度儀具有準(zhǔn)確定量多組份中少量大顆粒含量的能力。如果質(zhì)控需要對低于2%的成份進行定量，可以選取更低大顆粒含量的預(yù)混樣品來進行驗證。
同樣的道理，如果我們更關(guān)心混入少量小顆粒的質(zhì)控，亦可如下圖所示，在標(biāo)準(zhǔn)D50在40μm的碳化硅樣品中加入質(zhì)量百分比分別為2%，9%和16%的D50在4um的碳化硅樣品。此時線性方程R2值為0.9983，顯示了Topsizer激光粒度儀亦具有準(zhǔn)確定量多組份中少量小顆粒含量的能力。
▲ 左：加入不同比例小顆粒的粒徑分布， 右：分析結(jié)果線性圖
另一個例子是，某劑型樣品中可能含有一定量的大顆粒/小顆粒影響產(chǎn)品質(zhì)量，我們可以選用上述案例類似地配置樣品的方法，也可以選用某一已知含有大小顆粒的樣品進行驗證。通過科學(xué)測試方法下粒度儀測量該樣品的多個取樣，儀器是否具有相關(guān)的檢測能力就一目了然了。
如下圖所示，我們選用了一個主要粒徑分布范圍外同時含有極少量大顆粒和小顆粒的石墨樣品測試，通常這對激光粒度儀的檢測能力提出了較高的要求。結(jié)果顯示出歐美克Topsizer激光粒度儀具有同時對含量均小于1%的大、小離群顆粒的測試分析能力，且該分析能力通過多次平行取樣測試的Dmax結(jié)果的重現(xiàn)性被驗證。
▲ 含少量大/小顆粒組分的粒徑分布圖和粒徑分布表
類似的，在質(zhì)控時，為了驗證儀器對于產(chǎn)線樣品的細(xì)微差異變化能否靈敏識別，我們也可以通過在標(biāo)準(zhǔn)樣品中加入少量高規(guī)格或低規(guī)格樣品，了解儀器的分辨能力。
另一個方法，也可以通過參考金標(biāo)準(zhǔn)或其他精密分析檢測結(jié)果來了解儀器的測試性能。如下圖所示，我們在2條生產(chǎn)線隨機選取了同規(guī)格的10份樣品，以粒度儀行業(yè)金標(biāo)準(zhǔn)馬爾文MS2000粒度儀結(jié)果作為依據(jù)，以其D50值從小到大排序?qū)θ_不同型號儀器測試結(jié)果制圖。從圖中可以輕易看出歐美克Topsizer粒度儀測試結(jié)果和趨勢基本與MS2000一致，在如編號8/5/10的部分樣品區(qū)分能力略遜于MS2000。而其他型號儀器在1/7/4和8/5/10號樣品處都出現(xiàn)了結(jié)果反轉(zhuǎn)，顯示出其他型號這臺儀器對這些樣品的區(qū)分能力較差。當(dāng)然，樣品間的區(qū)分能力如果能滿足質(zhì)控的要求，比如該例子中，如果測量結(jié)果質(zhì)控許可波動在0.5μm以上，選取其他型號儀器進行質(zhì)控也是勉強可以的。
▲ 產(chǎn)線多樣品三臺不同型號粒度儀D50趨勢對比
參考文獻(xiàn):
1. GB/T 19077-2016/ISO 13320:2009 粒徑分布-激光衍射法 Particle size analysis-Laser diffraction methods 中國標(biāo)準(zhǔn)出版社 2016.5
2. 沈興志. 農(nóng)藥劑型開發(fā)生產(chǎn)中穩(wěn)健的激光粒度儀顆粒粒徑評價.世界農(nóng)藥. 2020年7月 第42卷第7期:41-51
3. 沈興志，吳瑾. 采用激光粒度儀對油懸浮劑粒度測試的探討.中國農(nóng)藥. 2017.6:58-63
