穩(wěn)健的粉體、劑型激光粒度儀顆粒粒徑質(zhì)控評(píng)價(jià)-上
* 該論文已發(fā)表于：《世界農(nóng)藥》2020年7月42卷第7期：41-51《農(nóng)藥劑型開(kāi)發(fā)生產(chǎn)中穩(wěn)健的激光粒度儀顆粒粒徑評(píng)價(jià)》
引言
經(jīng)過(guò)多年的發(fā)展，我國(guó)醫(yī)藥農(nóng)化產(chǎn)業(yè)已形成了從原藥生產(chǎn)、制劑加工、原材料、中間體配套、代謝/毒性測(cè)定、殘留分析和安全評(píng)價(jià)等的完備產(chǎn)業(yè)鏈，規(guī)模位居世界*。近些年在增效和環(huán)保的大方針下，業(yè)界對(duì)多種相關(guān)粉體和制劑研發(fā)、技術(shù)創(chuàng)新和質(zhì)量提升的要求形成共識(shí)，產(chǎn)業(yè)進(jìn)一步加快整合的同時(shí)伴隨著產(chǎn)品質(zhì)量和性能的快速進(jìn)步，使得我國(guó)粉體和制劑工業(yè)具有了參與競(jìng)爭(zhēng)的實(shí)力，逐漸由大向強(qiáng)發(fā)展。
各種制劑和粉體是由多種不同尺寸及粒徑分布（以下簡(jiǎn)稱(chēng)粒度）的顆粒原料組成的固-液、固-氣或液-液相混合體系。在顆粒的研制、加工及應(yīng)用過(guò)程中，顆粒的粒度設(shè)計(jì)是控制制劑溶解性、界面反應(yīng)速率、吸附性、貯藏穩(wěn)定性、流變行為、涂布填充性能、緩釋性和生物活性等的重要手段。粒度測(cè)試分析方法開(kāi)發(fā)、穩(wěn)健的粒度質(zhì)量控制體系的建立及科學(xué)的產(chǎn)業(yè)鏈中真實(shí)的粒度信息的交換等，對(duì)于在工業(yè)企業(yè)及產(chǎn)業(yè)鏈中減少質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)、提高產(chǎn)品附加值、綠色發(fā)展是至關(guān)重要的一環(huán)。本文以此為出發(fā)點(diǎn)，結(jié)合歐美克儀器有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)歐美克）20多年在多種工業(yè)粒度控制的經(jīng)驗(yàn)積累，對(duì)粒度測(cè)試中的諸多影響因素進(jìn)行具體評(píng)價(jià)分析，并給出改善意見(jiàn)，以供制劑企業(yè)參考。
1. 多劑型/粉體顆粒表征相關(guān)理化現(xiàn)象和表征方法
對(duì)顆粒群體的物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行的科學(xué)評(píng)價(jià)被稱(chēng)為顆粒表征。粉體/懸浮液/乳液的顆粒粒度表征是多種劑型和粉體的主要質(zhì)量指標(biāo)，在各個(gè)工業(yè)環(huán)節(jié)的粒度監(jiān)控是現(xiàn)代化制劑生產(chǎn)的重要手段，有利于產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)化和質(zhì)量控制。
粉末/懸浮液/乳液中的顆粒在微觀上的差異主要影響物料的以下宏觀特性：物理性質(zhì)（溶解性、吸附性、堆積和填充性能、色澤質(zhì)感等）、 化學(xué)活性 （催化活性、包覆效果、親疏水性、藥效/緩釋性能/凝固時(shí)間等）、 流變行為（流動(dòng)性、傾倒特性、滑動(dòng)分層特性、成膜性等）、穩(wěn)定性（膠體穩(wěn)定性、漿料乳液電化學(xué)特性等）……。所有微觀差異中影響物料特性的因素是顆粒的粒度，除此以外，也與顆粒的表面特性（形貌/表面積/電化學(xué)特性等）、顆粒和介質(zhì)的相互作用、顆粒的孔隙/缺陷/結(jié)晶度/晶型/成份/純度/均勻性等息息相關(guān)。理想的顆粒質(zhì)控宜根據(jù)應(yīng)用需求在不同的物料特性上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)測(cè)量分析，本文以粒度分析為例，介紹激光粒度儀用于穩(wěn)健的顆粒質(zhì)量控制的一些相關(guān)信息。
2. 顆粒粒徑分布結(jié)果的評(píng)價(jià)
現(xiàn)代激光粒度儀依據(jù)米氏散射理論通過(guò)對(duì)被分散顆粒的散射光線的多角度光能分布的測(cè)量，反演計(jì)算顆粒的粒度。同許多測(cè)量?jī)x器一樣，其測(cè)量結(jié)果通常以量化數(shù)值和分布圖來(lái)反映顆粒粒度信息。通常以D50中值粒徑來(lái)代表顆粒整體的尺寸信息，以D10、D90邊界粒徑來(lái)代表顆粒整體中小顆粒和大顆粒的尺寸信息。粒度的微分分布圖適宜用來(lái)直觀地查看顆粒粒徑分布的大致范圍和各粒徑段的豐度，而累積分布圖表示顆粒從小到某一代表粒徑值范圍內(nèi)的顆粒占總的顆粒的百分比含量。
圖1.顆粒粒度微分分布中的特征粒徑
理想上，在粉體的研發(fā)和生產(chǎn)中，粒度儀質(zhì)控的主要功能是識(shí)別批次樣本之間的顆粒群體和組份尺寸的變化，粒度儀測(cè)量結(jié)果應(yīng)該跟隨樣本粒度變化而同步變化。但是，和所有的測(cè)量方法一樣，激光粒度儀的粒度測(cè)量結(jié)果同樣存在不可避免的測(cè)量偏差（以下稱(chēng)為真實(shí)性）。有時(shí)候測(cè)量偏差甚至遠(yuǎn)大于樣品波動(dòng)，此時(shí)儀器測(cè)試的結(jié)果對(duì)于質(zhì)控存在巨大的風(fēng)險(xiǎn)。舉個(gè)例子來(lái)說(shuō)，如果某劑型顆粒越細(xì)越好時(shí)，為了滿(mǎn)足產(chǎn)品質(zhì)量要求同時(shí)對(duì)抗多種不確定的測(cè)試風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)可能會(huì)在檢測(cè)達(dá)到要求的粒徑測(cè)量結(jié)果后，將顆粒磨更細(xì)一些。但如此一來(lái)，生產(chǎn)的消耗和時(shí)間成本必然也同步提高了，犧牲了產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)力。隨著粉體工業(yè)對(duì)于粒徑的質(zhì)控精度要求越來(lái)越嚴(yán)格，對(duì)于實(shí)際測(cè)量結(jié)果中出現(xiàn)的偏差結(jié)果的來(lái)源進(jìn)行把控對(duì)于精益生產(chǎn)至關(guān)重要，有助于粒度儀用戶(hù)不斷提高質(zhì)控水平以提高產(chǎn)品質(zhì)量一致性，減少質(zhì)控風(fēng)險(xiǎn)。
圖2.顆粒粒度累積分布中的特征粒徑質(zhì)控范圍
3. 影響顆粒粒度測(cè)試結(jié)果真實(shí)性的主要因素
3.1 樣品
理想的粒度測(cè)試結(jié)果應(yīng)該反映樣品或樣品應(yīng)用效果的變化。
3.1.1 樣品顆粒與測(cè)試介質(zhì)相互作用
在常見(jiàn)的醫(yī)藥農(nóng)化制劑濕法粒度測(cè)試中，樣品中顆粒在測(cè)試介質(zhì)中的微溶或膨脹是一個(gè)常見(jiàn)現(xiàn)象。我們選取了25%嘧菌酯水懸浮劑進(jìn)行測(cè)試，在向介質(zhì)水中加樣后每12秒一次連續(xù)監(jiān)測(cè)其遮光率和特征粒徑D50的變化如下圖所示。
圖3.左：加樣后遮光率的變化，右：加樣后D50的變化
由上圖所示，加入嘧菌酯樣品至進(jìn)樣器中攪拌分散后，發(fā)現(xiàn)遮光率呈不斷下降趨勢(shì)，5分鐘時(shí)間內(nèi)從接近10%下降到5%左右，顯示了懸浮劑顆粒的量在水中不斷溶解減少。隨著水中嘧菌酯溶解度增大趨于飽和，溶解速率逐漸減慢。由于小顆粒比表面積更大，比大顆粒溶解速率更快，D50結(jié)果也呈現(xiàn)出先較快速增大后逐漸變得緩和的過(guò)程。由于溶解飽和后的奧氏熟化（小顆粒溶解，大顆粒結(jié)晶長(zhǎng)大）現(xiàn)象，微溶顆粒分散體系并不會(huì)因?yàn)榻橘|(zhì)中顆粒溶解度飽和而穩(wěn)定，特征粒徑值常呈現(xiàn)一定的波動(dòng)。在本次加樣測(cè)試中D10、D50、D90測(cè)量大值與小值差異分別達(dá)到11.8%、10.9%、6.8%. 以上結(jié)果偏差僅僅是一次取樣中觀察到的，如果不嚴(yán)格控制測(cè)試條件進(jìn)行多次取樣、多臺(tái)儀器、多人操作所得的結(jié)果重現(xiàn)性偏差將會(huì)更大，勢(shì)必對(duì)該樣品的質(zhì)控將造成困擾。在多種微溶樣品的測(cè)量實(shí)踐中，由于顆粒分散和溶解同時(shí)發(fā)生，不同物料表現(xiàn)出的粒徑變化趨勢(shì)可能不同，更增加了測(cè)試的復(fù)雜性。
3.1.2 顆粒形貌的影響
微觀的顆粒并非都是球形，不同形狀、表面粗糙度和孔隙的顆粒，即使擁有*一樣的粒度，其應(yīng)用效果也可能是有較大差異的。在粒度測(cè)試基礎(chǔ)上配合顆粒形貌的分析能更好的指導(dǎo)配方的開(kāi)發(fā)和產(chǎn)品質(zhì)量的控制。
3.1.3 顆粒團(tuán)聚或易碎
粒度儀測(cè)量的顆粒粒徑是樣品顆粒的分散粒徑，即測(cè)試結(jié)果代表了通過(guò)檢測(cè)窗口的彼此獨(dú)立的顆粒的粒度，儀器并不會(huì)識(shí)別所測(cè)顆粒是未被分散開(kāi)的團(tuán)聚顆?；蛘弑黄茐乃榱训念w粒。因此科學(xué)的分散樣品對(duì)測(cè)試結(jié)果的代表性至關(guān)重要，具體內(nèi)容將在下面方法的章節(jié)中介紹。
3.2 儀器
市面上可選的粒度分析儀器繁多，其中靜態(tài)光散射激光粒度儀，由于其具有測(cè)量粒徑范圍寬（從納米到毫米量級(jí)）、適用范圍廣 （粉體/懸液/乳制劑顆粒等）、重現(xiàn)性好、測(cè)量結(jié)果準(zhǔn)確可靠、測(cè)量時(shí)間快、自動(dòng)化程度高等優(yōu)點(diǎn)成為醫(yī)藥農(nóng)化制劑和粉體工業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)的關(guān)鍵型儀器。企業(yè)宜根據(jù)顆粒樣品特性及具體的質(zhì)控要求選擇合適性能的激光粒度儀，重點(diǎn)關(guān)注與質(zhì)控直接相關(guān)的儀器測(cè)試的穩(wěn)定性和靈敏度。穩(wěn)定性代表了儀器對(duì)相同樣品測(cè)試結(jié)果的一致性，常用重現(xiàn)性指標(biāo)來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。靈敏度代表了儀器對(duì)樣品細(xì)微差別或少量組份的測(cè)量分析能力，常用分辨能力來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。儀器的光學(xué)設(shè)計(jì)、零配件的精密度、反演算法、維護(hù)需求往往與其測(cè)試性能直接相關(guān)。此外，亦需根據(jù)樣品特點(diǎn)選擇適宜的進(jìn)樣分散附件，例如油懸浮劑宜選用耐腐蝕油性介質(zhì)進(jìn)樣系統(tǒng)，可溶性粉劑宜選用干法分散進(jìn)樣系統(tǒng)等。
3.3 方法
粒度測(cè)試樣品前處理，取樣、加樣、分散等與分析結(jié)果直接相關(guān)的操作方法的建立統(tǒng)稱(chēng)為粒度測(cè)量的方法開(kāi)發(fā)。由于粒度測(cè)量通常在低濃度條件下進(jìn)行，取樣和分散是大多數(shù)樣品測(cè)試*的步驟。不同特性的樣品，影響測(cè)量結(jié)果的主要因素不盡相同。一般來(lái)說(shuō)，固體粉末和漿料含有大顆粒時(shí)，取樣代表性影響較大；而顆粒粒徑較細(xì)時(shí)，分散的一致性又成為了主導(dǎo)因素；部分寬分布的樣品，例如在原藥的干法測(cè)試中，是否*測(cè)量一次取樣的所有顆粒直接決定了測(cè)試結(jié)果的代表性。常見(jiàn)的樣品分散手段有攪拌，超聲，分散解聚劑，分散壓力，下料速度等，通過(guò)不斷優(yōu)化方法，可以提高粒度測(cè)試結(jié)果的真實(shí)性。
3.4 參數(shù)
依據(jù)米氏散射理論粒度反演計(jì)算，50um以下細(xì)顆粒的粒度結(jié)果的準(zhǔn)確性依賴(lài)于顆粒光學(xué)參數(shù)設(shè)定，包括樣品和介質(zhì)的折射率實(shí)部和虛部（又稱(chēng)為吸收率）。此外，測(cè)試時(shí)合理的分析模型，測(cè)量時(shí)間，遮光率等參數(shù)也直接影響測(cè)試結(jié)果真實(shí)性。
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