印度蝗蟲(chóng)又火了中國(guó)農(nóng)藥，農(nóng)藥劑型研制如何突圍創(chuàng)新困境？
2020年的另一只“黑天鵝”從非洲越海“飛”渡亞洲，這波由4000億只蝗蟲(chóng)組成的大軍襲擊巴基斯坦和印度，不僅吃光了印巴邊境的糧食，導(dǎo)致印度70萬(wàn)邊境駐軍回撤，甚至讓FAO向發(fā)出了次高等級(jí)的“威脅”預(yù)警。而作為農(nóng)業(yè)大國(guó)，中國(guó)化藥板塊卻在A股開(kāi)盤(pán)后迎來(lái)全線大漲!
農(nóng)藥上游為化工原料和中間體，中游為農(nóng)藥制劑，下游應(yīng)用于種子和農(nóng)產(chǎn)品。在農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)鏈中，國(guó)內(nèi)企業(yè)主要為原藥加工，再通過(guò)與跨國(guó)企業(yè)建立長(zhǎng)期合作關(guān)系發(fā)展成規(guī)?；髽I(yè)。因此，農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)鏈的主要盈利環(huán)節(jié)集中在制劑及農(nóng)資服務(wù)，超過(guò)整體盈利分配6成。
作為行業(yè)盈利重點(diǎn)，中華兒女發(fā)揮了足夠的智慧將農(nóng)藥原藥加工成各種制劑提升使用效率。而制劑研制過(guò)程中，粒度和粒度分布是控制溶解性、化學(xué)反應(yīng)速度、吸附性、貯藏穩(wěn)定性、流變行為、生物活性等的重要參數(shù)。傳統(tǒng)上用于農(nóng)藥粒度測(cè)量的手段主要依賴(lài)顯微鏡法和肉眼辨析。但這兩種方式在水基化、顆粒化的新農(nóng)藥劑型檢測(cè)中都無(wú)法得出準(zhǔn)確的粒度報(bào)告。為了能更好的優(yōu)化農(nóng)藥合成精細(xì)化路線加快研究與環(huán)境友好易降解的農(nóng)藥助劑，提高農(nóng)藥制劑加工工藝，使用更為易用高效的粒度檢測(cè)與控制在農(nóng)藥劑型研發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程中扮演著*的角色。
1．激光粒度儀的原理和結(jié)構(gòu)
激光粒度儀系利用顆粒對(duì)光的散射(衍射)現(xiàn)象的原理，即光在行進(jìn)過(guò)程中遇到顆粒(障礙物)時(shí)，會(huì)有一部分偏離原來(lái)的傳播方向；顆粒尺寸越小，偏離量越大；顆粒尺寸越大，偏離量越小，由此來(lái)鑒別顆粒大小分布(圖1)。
圖1 光的散射現(xiàn)象示意圖
圖2為經(jīng)典的激光粒度儀的原理結(jié)構(gòu)。從激光器發(fā)出的激光束經(jīng)顯微物鏡聚焦、針孔濾波和準(zhǔn)直鏡準(zhǔn)直后，變成直徑約10 mm的平行光束。該光束照射到待測(cè)的顆粒上，一部分光被散射。散射光經(jīng)傅里葉透鏡后，照射到光電探測(cè)器陣列上。由于光電探測(cè)器處在付里葉透鏡的焦平面上，因此探測(cè)器上的任一點(diǎn)都對(duì)應(yīng)于某一確定的散射角。光電探測(cè)器陣列由一系列同心環(huán)帶組成，每個(gè)環(huán)帶是一個(gè)獨(dú)立的探測(cè)器，能將投射到上面的散射光能線性地轉(zhuǎn)換成電壓，然后送給數(shù)據(jù)采集卡。該卡將電信號(hào)放大，再進(jìn)行A/D轉(zhuǎn)換后送入計(jì)算機(jī)。
圖2 激光粒度儀的原理結(jié)構(gòu)
2.激光粒度儀的性能特點(diǎn)及其對(duì)農(nóng)藥行業(yè)的適用性
激光粒度儀自20世紀(jì)70年代問(wèn)世以來(lái)，能迅速地成為*流行的粒度測(cè)量?jī)x器，與其*的性能有關(guān)。其主要優(yōu)點(diǎn)如下：
(1) 測(cè)量的動(dòng)態(tài)范圍大：動(dòng)態(tài)范圍是指儀器同時(shí)能測(cè)量的小顆粒與大顆粒之比。動(dòng)態(tài)范圍越大使用時(shí)就越方便。早期的激光粒度儀就可達(dá)到1：100以上，已經(jīng)超出了當(dāng)時(shí)任何一種其他的顆粒儀器。以珠海歐美克儀器Topziser Plus激光粒度儀（圖3）為例，其測(cè)量范圍更是達(dá)到0.01-3600nm。
(2) 測(cè)量速度快：從完成分散后進(jìn)樣開(kāi)始到(顯示器)輸出測(cè)試報(bào)告只需10秒-1分鐘不等，是現(xiàn)有的各種粒度儀中快的儀器之一。
(3) 重復(fù)性好：由于樣品取樣量遠(yuǎn)多于其他儀器，對(duì)同一次取樣又進(jìn)行超過(guò)100次的光電采樣，因而測(cè)量的重復(fù)精度很高，平均粒徑的典型精度可達(dá)1%以?xún)?nèi)。Topziser Plus激光粒度儀的重復(fù)性誤差更是達(dá)到≤0.5%。
(4) 操作方便：較之現(xiàn)有的各種顆粒儀器，激光粒度儀具有不受環(huán)境溫度影響(相對(duì)沉降儀)，無(wú)堵孔問(wèn)題(相對(duì)庫(kù)爾特計(jì)數(shù)器)等優(yōu)點(diǎn)。
圖3 歐美克Topsizer Plus激光粒度儀
3.行業(yè)應(yīng)用實(shí)例
在農(nóng)藥的劑型研發(fā)過(guò)程中需要采取很多的試驗(yàn)步驟，不同的劑型步驟也不盡相同，因此也要應(yīng)用到很多相關(guān)的儀器設(shè)備，而激光粒度儀則主要能在以下4個(gè)主要過(guò)程中發(fā)揮其簡(jiǎn)便、快捷、直觀的優(yōu)勢(shì)：(1) 分散劑和潤(rùn)濕劑的初篩；(2) 冷熱儲(chǔ)后的精篩；(3) 砂磨機(jī)一定功率下調(diào)整砂磨珠規(guī)格；(4) 在砂磨珠規(guī)格確定時(shí)調(diào)整砂磨時(shí)間。
懸浮劑（SC）
隨著農(nóng)藥制劑逐步向安全化、環(huán)保化、水基化發(fā)展，農(nóng)藥懸浮劑是今后農(nóng)藥劑型運(yùn)用中的一種用量較大的劑型。SC生產(chǎn)主要存在分層、結(jié)塊、膏化、結(jié)晶等技術(shù)難題，解決這一難題的關(guān)鍵是控制體系的粒徑。
懸浮劑中懸浮液符合膠體穩(wěn)定性理論，當(dāng)膠體粒子較小時(shí)，具有一定的穩(wěn)定性、沉降速度、低溫穩(wěn)定性；當(dāng)膠體粒子聚集長(zhǎng)大時(shí)，膠體分散系則變得不再穩(wěn)定。因此膠體粒子的粒徑變化、聚集與否，影響制劑物理穩(wěn)定性的關(guān)鍵。使用激光粒度儀檢測(cè)懸浮劑，不僅可以精確地測(cè)定顆粒直徑，而且可以測(cè)定粒徑的分布情況。以實(shí)驗(yàn)過(guò)程中35g/l吡蟲(chóng)啉SC為例。采用激光粒度儀測(cè)定體系粒徑，并按照農(nóng)藥懸浮劑產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行冷貯和熱貯，并測(cè)定其對(duì)粒徑的影響。結(jié)果如表1所示：
分散劑 種類(lèi) | 球磨3 h D(4,3)/µm | 常溫下14 d D(4,3)/µm | 熱貯14 d D(4,3)/µm |
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 R14 | 1.73 1.53 2,48 1.45 1.65 16.0 18.25 2.34 2.28 2.04 1.61 1.83 1.77 1.58 | 1.75 1.80 2,56 1.80 1.95 20.06 23.21 2.79 3.00 3.65 1.92 2.67 結(jié)塊 1.98 | 1.78 2.13 2.80 2.26 2.29 32.32 35.22 3.56 3.86 4.23 2.96 2.98 結(jié)塊 2.78 |
表1 分散劑對(duì)粒徑影響測(cè)定結(jié)果
通過(guò)對(duì)比粒徑大小及變化情況發(fā)現(xiàn)，R1分散劑的粒度分布圖較窄，說(shuō)明粒徑較集中，不易發(fā)生奧氏熟化等現(xiàn)象，從而不易引起粒子團(tuán)聚。同時(shí)，佳砂磨時(shí)間、佳分散劑用量的選擇同樣采用此方法，快速方便地導(dǎo)出數(shù)據(jù)和圖像，有利于做進(jìn)一步的分析研究。
對(duì)于油懸浮劑，其粒度測(cè)試通常選用與劑型中相同的油性有機(jī)介質(zhì)來(lái)進(jìn)行，并保證樣品循環(huán)體系中沒(méi)有水和氣泡的干擾，因此好配備油性介質(zhì)循環(huán)進(jìn)樣器。
圖4 歐美克SCF-126B微量循環(huán)進(jìn)樣器
水乳劑（EW）
水乳劑等水基乳液制劑是我國(guó)早開(kāi)發(fā)的新劑型種類(lèi)之一，目前在菊酯類(lèi)、阿維菌素類(lèi)和酰胺類(lèi)除草劑等農(nóng)藥品種的制劑中已全面推開(kāi)。由于此劑型加工成本比乳油低，近年來(lái)該類(lèi)劑型覆蓋的農(nóng)藥種類(lèi)不斷擴(kuò)大。
同樣，影響水乳劑穩(wěn)定性的因素有許多，一般液滴尺寸范圍越窄越穩(wěn)定，當(dāng)平均粒子直徑相同時(shí)，單分散的水乳劑比多分散的水乳劑更穩(wěn)定。目前可以借助激光粒度儀來(lái)監(jiān)測(cè)。以40%乙草胺水乳劑為例。通過(guò)乳化效果實(shí)驗(yàn)篩選了一種合適的乳化劑RU6，進(jìn)而在確定該乳化劑的用量上采用激光粒度儀測(cè)定粒徑的方法，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2：
表2 乳化劑用量的確定
由表2可以看出，隨著乳化劑RU6用量的增加，水乳劑的粒徑逐漸減小，這與乳化劑的乳化機(jī)理有關(guān)。進(jìn)一步試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)乳化劑用量≥6%時(shí)，雖然增加乳化劑的量，但粒徑并變化不大，由此確定佳用量為6%。在冷貯熱貯過(guò)程中，還要監(jiān)測(cè)體系的粒徑分布情況，從而終確定配方。
圖5 水乳劑粒度分布圖，熱貯和常溫貯存均有析油現(xiàn)象
圖6 水乳劑粒度分布圖，，熱貯和常溫貯存均無(wú)析油現(xiàn)象
常常出現(xiàn)水乳劑產(chǎn)品破乳，分層、沉淀等，導(dǎo)致失去商品價(jià)值。究其原因是由于對(duì)乳化劑沒(méi)有經(jīng)過(guò)有效的檢測(cè)體系進(jìn)行篩選所致，使用激光粒度儀進(jìn)行嚴(yán)格把關(guān)則可大限度地避免此情況發(fā)生。
懸乳劑（SE）
SC和EW的系統(tǒng)開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，促進(jìn)了懸乳劑（SE）的發(fā)展。而懸乳劑給復(fù)配農(nóng)藥制劑開(kāi)發(fā)水基化新劑型提供了很大空間，甚有發(fā)展前景。
激光粒度儀在懸乳劑的研發(fā)和質(zhì)量檢測(cè)中同樣起著非常重要的作用，例如前期水懸浮相中分散劑的篩選、油相中乳化劑的篩選、以及后期整個(gè)配方質(zhì)量指標(biāo)檢測(cè)等。其基本檢測(cè)方法與上面懸浮劑、水乳劑的檢測(cè)方法基本一致。一般要求懸浮劑的平均粒徑<3 µm，>10 µm的為0。
可濕性粉劑
可濕性粉劑在現(xiàn)代農(nóng)藥制劑中仍然占有相當(dāng)?shù)匚?。在研究農(nóng)藥新品種時(shí)，可濕性粉劑也是研發(fā)懸浮劑、水分散粒劑、可乳化粉劑等眾多新劑型的基礎(chǔ)。
分散性（即潤(rùn)濕時(shí)間）和懸浮性是可濕性粉劑質(zhì)量要求中兩個(gè)極其重要的指標(biāo)。一般分散好后的顆粒粒徑為2-5 µm，分散劑的分散性好則懸浮率高。同時(shí)對(duì)于粉劑藥效有直接關(guān)系：藥粒直徑愈小，愈易為害蟲(chóng)吞食，食后亦較易被腸道吸收而發(fā)揮毒效。但藥粒過(guò)細(xì)則有效成分揮發(fā)加快，藥效期縮短，噴藥時(shí)飄移嚴(yán)重，反而會(huì)降低藥效，并對(duì)環(huán)境不利。因此，粒度大小和粒度分布要求對(duì)粉劑生產(chǎn)制作更為至關(guān)重要。與SC、EW和SE一樣，可借助激光粒度儀這一先進(jìn)手段提升生產(chǎn)效率。
《全國(guó)農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃（2021—2025年）》明確了“十四五”農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展思路和目標(biāo)任務(wù)，加強(qiáng)科學(xué)用藥，促進(jìn)農(nóng)藥減量增效已成為促進(jìn)農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)持續(xù)健康發(fā)展的重要方向。
中國(guó)作為大農(nóng)藥原藥成產(chǎn)國(guó)，約60%－70%的農(nóng)藥原藥供給來(lái)自中國(guó)。但據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)，自2017年以來(lái)全國(guó)化學(xué)農(nóng)藥產(chǎn)量呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)，加之農(nóng)化行業(yè)格局重塑，安全環(huán)保壓力*增大，農(nóng)藥行業(yè)正面臨著深刻而巨大的變化。
激光粒度儀作為一種操作簡(jiǎn)便，數(shù)據(jù)直觀，應(yīng)用透徹的粒度檢測(cè)儀器，已被越來(lái)越多的農(nóng)藥生產(chǎn)和科研單位中從事劑型研究開(kāi)發(fā)科技人員所接受，并廣泛應(yīng)用成為行業(yè)標(biāo)配。粒度檢測(cè)設(shè)備的智能化升級(jí)，不僅對(duì)新型制劑的研發(fā)和生產(chǎn)控制的作用十分重要，更能促進(jìn)農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)變生產(chǎn)方式淘汰落后產(chǎn)能，走清潔生產(chǎn)、綠色高質(zhì)量發(fā)展之路！
文獻(xiàn)參考：
王燾，珠海歐美克儀器有限公司，《激光粒度儀在農(nóng)藥劑型研發(fā)與生產(chǎn)控制中的應(yīng)用》
沈興志、吳瑾，珠海歐美克儀器有限公司，《采用激光粒度儀對(duì)油懸浮劑粒度測(cè)試的探討》
